Biokémiai és Orvosi Kémiai Intézet

Kutatás

Septic Shock Team

A szepszis egyike a leggyakoribb klinikai halálokoknak, ami több mint 18 millió embert érint világszerte. Klinikai vizsgálatok igazolják, hogy a hasonló kórképekben hatásos terápiák csekély eredményt érnek el a szepszis esetében, innen ered a mondás is miszerint a szepszis és szeptikus sokk a gyógyszercégek temetője. Több mint 60 klinikai fázisig eljutott kísérlet vallott kudarcot az elmúlt években. A hatástalanság oka nem teljesen tisztázott, ugyanakkor új szintetikus és természetes molekulák alkalmazása lehetőséget nyújt a betegség kezelésének előmozdítására.

Korábbi munkáinkban sikeresen vizsgáltuk különböző szintetikus poli-(ADP-ribóz) polimeráz gátlók illetve természetes eredetű polifenolok és azok származékainak hatását a bakteriális lipopoliszacharid (LPS) indukálta szeptikus sokkra egerekben. Eredményeink alapján a védő hatásért – legalábbis részben - a MAPK útvonalak gátlásán és az Akt útvonal aktiválásán keresztül bekövetkező proinflammatorikus transzkripciós faktorok gátlása és a gyulladásos citokinek/interleukinek termelődésének mérséklése tehető felelőssé. A legfontosabb gyulladásos transzkripciós faktor, az NF-κB, mint egy a különböző jelátviteli útvonalak gyűjtő-, és egyben kiindulási pontjaként kulcsfontosságú lehet a szeptikus sokk kontrollálatlan gyulladásos folyamatainak szabályozásában. A sejtfelszíni TLR4 receptor és az aktív állapotában a sejtmagban található NF-κB közötti jelátvitelben számos enzim és adaptor fehérje játszik fontos szerepet. Ezek közül a legutóbbi eredményeink alapján az ubiquitinációval aktiválódó TRAF6 fehérje került vizsgálataink középpontjába, mely az IKK komplexen keresztül aktiválja az NF-κB-t.

Tervezett kísérleteink a TRAF6 fehérje gátlásának hatására fókuszálnak LPS-indukált szeptikus sokk modellben. Célunk kettős: egyrészt alapkutatás szinten szeretnénk megvizsgálni a TRAF6 gátlásának hatását in vitro és in vivo modellekben az endotoxikus sokk lefolyásának különböző szakaszaiban. Mivel az NF-κB aktiválódásának a korai gyulladásos válaszreakciók mellett van egy késői elnyújtott terápiás beavatkozás szempontjából különösen fontos hatása is, figyelmünket eme késői válasz gátlására összpontosítjuk. Célunk másrészt egy olyan modellrendszer felállítása, amelynek segítségével a későbbiekben különböző potenciális gátló molekulák hatásmechanizmusát tudjuk vizsgálni a gyulladásos folyamatokban. A modellrendszer két egymásra épülő egységből áll: (i) a célfehérje gátlása sejtes modellen (RAW264.7 egér makrofág, RAW-Blue™ sejtvonal illetve intraperitoneális primer makrofág sejteket felhasználva); (ii) a célfehérje gátlása élő állatban intraperitoneális vagy intravénás kezeléssel illetve elnyomása (siRNS) élő állatban hidrodinamikus eljárással.

A csoport tagjai: Antus Csenge, Kálmán Nikoletta, Fónai Fruzsina, Radnai Balázs, Jakus Péter, Veres Balázs; TDK hallgatók: Hisatomi Kensuke, Berke Gergő, Dombóvári Péter