Mint ismeretes, tavaly szeptemberben a Virológiai Nemzeti Laboratórium mellett megnyílt a Humán Reprodukciós Nemzeti Laboratórium is a Pécsi Tudományegyetemen azzal a céllal, hogy a hazai szakmai műhelyek összefogásával választ találjanak olyan jelentős, globálisan megoldandó problémára, mint amilyen a reprodukció zavara. Magyarországon a meddőségi gonddal küzdő házaspárok száma eléri a 15 százalékot, ami 150 ezer párt jelent. A sikeres meddőségi, illetve asszisztált reprodukciós kezelések hatékonyságának növeléséhez, a demográfiai stabilitás megteremtéséhez elengedhetetlenek a humán reprodukció területén végzett innovatív, integrált klinikai kutatások és fejlesztések. A Humán Reprodukciós Nemzeti Laboratórium vezetőjével, dr. Kovács L. Gábor emeritus professzorral a közel egy éve megnyílt központ eddig elért eredményeiről és további céljairól beszélgettünk.
Schweier Rita írása
- A meddőség témájában közel tíz éve indult már együttműködés több szakterület összefogásával. Akkoriban mire fókuszáltak a kutatásaik során?
- Dr. Bódis József professzor úrral sok éves szakmai és baráti kapcsolatban vagyunk, és egy beszélgetés során felmerült, hogy a kutatólaboratóriumi módszerek ma már jóval mélyebb vizsgálatokat tesznek lehetővé, mint amiket a klinikum kihasznál, és hasznos lenne ezeket kamatoztatni az emberi szaporodás kérdéskörében is. Kezdetben egy szűkebb területre, az in vitro fertilizációra, azaz a lombikbébi programra nyertünk pályázatokat, és azt az egyszerű kérdést tettük fel, hogy vajon a modern molekuláris medicina, biológia, endokrinológia és immunológia vizsgálómódszereinek a birtokában lehetne-e a javítani azt a meglehetősen elkeserítő sikerrátát, amit a mesterséges megtermékenyítés jelent, és ami egy jó labor esetében is csak 30-32 százalék. Ez az arány alapvetően nem is tűnhet ijesztőnek, hisz nem nagyon tér el a természetes szaporodás lehetőségeitől, ám itt a párok sok éves küzdelme van a háttérben, amit fontos figyelembe venni. Minden kicsikart változás, ami ezt a százalékos arányt pozitívan módosítja, már biztató lehet, különösen, ha figyelembe vesszük azt az adatot, miszerint ma a világon 7 és 8 millió közé tehető azoknak a száma, akik mesterséges megtermékenyítéssel születtek. Ennyi embertársunk van, aki az édesanyja méhén kívül fogant, és ez nem történhetett volna meg, ha negyven évvel ezelőtt ezt a módszert nem dolgozzák ki. Európában évente körülbelül 600 ezer beavatkozást terveznek meg, ennek a harminc százaléka 200 ezer új babát jelent. Ezekből a tényekből indultunk ki, miközben szembetalálkoztunk a kérdés etikai vonatkozásával. A biológia és a kísérletes orvostudomány technikailag ma előrébb van, mint amit a modern társadalom etikailag megenged. Egy példával illusztrálva: az in vitro fertilizáció során száz százalékos biztonsággal ki lehetne válogatni a fiúkat és a lányokat, ám ez tilos. Hasonlóképp elfogadhatatlan bármilyen olyan beavatkozás az embriókon, amely bármit megváltoztatna rajtuk. Léteznek ma már olyan élvonalbeli genetikai módszerek, amelyek megengednék, hogy ebből a pár száz sejtből álló embrióból kivegyünk egyetlen sejtet, és elemzéseket végezve következtetéseket vonhassunk le belőle, ám ezt a magyar törvények csak akkor engedik meg, ha nagyon súlyos a gyanúja a genetikai megbetegedéseknek. A vizsgálataink ezért az embrió érintése nélkül történtek, és csak a körülötte lévő folyadékkörnyezetet elemeztük. Az embrió ugyanis, amíg tenyésztik, egy csepp folyadékban ücsörög - ez körülbelül negyven mikroliternyi -, és amikor a szülész elhatározza, hogy a rendelkezésre álló embriókból egyet kiválaszt, majd azt beülteti az anyaméhbe, akkor erre a folyadékra már nincs szükség, hisz nem hordoz életet, így gyakorlatilag a szemétbe kerül. Mi arra kértünk etikai engedélyt, hogy ezen a folyadékon végezhessünk vizsgálatokat a fehérje-összetétel, a genetikai állomány, valamint a nukleinsavak és mikroRNS-ek vonatkozásában. Felépítettünk erre egy kutatási vonalat, tudva, hogy nehezített pályán mozgunk, hisz pusztán az embrió fürdővizét vehetjük górcső alá.
Korábbi pályázatainkban azt a kérdést céloztuk meg, hogy annak a biológusnak, aki az in vitro fertilizációs laborban menedzseli az embriókat, tudunk-e többletinformációt adni annál, mint ami a nemzetközi protokollban szerepel. A protokoll lényege, hogy meg kell tekinteni az embriókat a mikroszkóp alatt, és van 6-8 olyan tulajdonságuk - a méretüktől, az alakjuktól a belső elrendezésükig -, amelyek alapján megítélhető, melyik a legígéretesebb, a legjobban fejlődő közülük. Ezzel az eljárással azonban csak a korábban említett 30-32 százalékos siker garantálható. Korántsem biztos tehát az, hogy élet lesz a mikroszkóp alatt jónak ígérkező, az egészséges szaporodás jeleit mutató embriókból. Kutatásunk fő célja az volt, hogy találjunk olyan fehérje-és genetikai markereket, amelyek révén adhatunk egy másik, biokémiai mankót is a szülésznek. Szerencsére találtunk olyan fehérjerészecskéket, amelyeknek a koncentrációja arányos az életben maradás lehetőségével. Bízunk abban, hogy ezáltal a siker aránya felemelkedik 40-50 százalékra. Eredményeinket közöltük és szabadalmaztattuk, európai, amerikai és ausztrál szabadalmaink is vannak.
Mindemellett azért volt egy nagy bökkenő is előttünk, mivel ezeket a módszereket a rutin szülészeti gyakorlatban képtelenség alkalmazni. A méréseink egy hipermodern, érzékeny mérőeljárással, a tömegspektrometriával készülnek, ám ezt a 200 milliós berendezést nem lehet odarakni egy szülészeti lombiklaborba. Meg kellett tehát találnunk azt a megoldást, ami által könnyen boldogul a biológus. Ebben a nagyon nehéz, ám szellemileg élményt adó fázisban együttműködésbe kezdtünk a jelenleg 400-500 főt alkalmazó, kétszeres Magyar Innovációs Nagydíjas budapesti vállalkozással, a 77 Elektronika Kft.-vel, amely bizonyos diagnosztikai területeken világszínvonalon teljesít. Bekapcsolódott a munkába a Semmelweis Egyetem, a Magyar Tudományos Akadémia Anyagtudományi Intézete és a Műegyetem is, és kidolgoztunk közösen egy olyan chipdiagnosztikai, miniatűr készüléket, amely által már tudjuk a módszereinket alkalmazni a szülészeti gyakorlatban is. Sajnos a pandémia miatt megállt ez a folyamat, a készülék csak mostanra lett meg, és még egy világ választ el minket a rutinszerű alkalmazásától. Az innovációs világban egyébként egy mérőszámmal jellemzik a technológia készülésének, bevezetésének folyamatát, az ún. TRL-számmal (Technology Readiness Level). Ez egy kilences skálarendszert tartalmaz, amiben az első három skálát az alapvizsgálatok adják, a 4-5-6-os fázis a kísérleti fejlesztés, és mi jelenleg a hatodikig jutottunk el. Több évig eltart még, amíg a készüléket több centrumban is kipróbálhatjuk.
Ebben a stádiumban ért el hozzánk a nemzeti labor lehetősége, és a kutatást még szélesebb alapokra helyezhettük. Visszük tovább az in vitro fertilizációs kérdéskört, melynek egy része közelebb áll a klinikumhoz és jóval kiterjesztettebb is. Az egyik kérdés például az, hogy miként befolyásolják a hormonzavarok a fertilitást. Sokan nem tudják, hogy a pajzsmirigy működésében tapasztalható minimális eltérések korrekciója néha azonnali teherbeesést eredményez. Az immunológiai eltérésekre is indítottunk új vizsgálatokat dr. Szekeres Júlia és dr. Berki Tímea professzorok vezetésével, amikbe a bécsi egyetem egyik munkacsoportja is bekapcsolódott. Velük közösen beadtunk egy osztrák-magyar OTKA-pályázatot is, mindkét országban ugyanarra a területre, egymást kiegészítve. A pályázat az immunbeteg édesanya és a teherbeesés kapcsolatáról szól. A bécsieknek van egy nagy, immunterhes ambulanciájuk is, amivel szívesen becsatlakoznak a mi nemzeti laborunkba.
Kutatásainkba bekapcsoltuk a férfiágat is, hisz az esetek felét a férfiak nemzőképtelensége miatti probléma teszi ki. Az Urológiai Klinika - alapkutatókkal összefogva - egészen új területeken végez ennek kapcsán vizsgálatokat.
Egy nagyon ambiciózus elképzelésünk a petefészek-, illetve távlatilag a méhátültetés, amin a Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikával együttműködve dolgozunk. A petefészekkel indul majd a program, mert technikailag az egyszerűbben megvalósítható. Azoknak a fiatal hölgyeknek szeretnénk ezzel segíteni, akiknél kiderül, hogy rosszindulatú daganatuk van. A kezelésük során a besugárzás olyan dózisát kapják, hogy amiatt soha nem lehetne gyermekük, ám a visszaültetett petefészekkel megvalósulhatna az álmuk.
Van egy Erasmus+ pályázatunk is, amit a marosvásárhelyi egyetemmel és a bécsi egyetemmel karöltve, hármasban adtunk be. Ez azt célozza, hogy a humán reprodukció oktatását két szinten, az orvostanhallgatóknak és a szülész-nőgyógyász szakorvos-jelölteknek is megvalósíthassuk, négy nyelven, magyarul, angolul, németül és románul. Tennénk ezt az „új társadalmi kihívások és a reprodukció” gondolata mentén, utalva a kisebbségekre, a szegénységben élőkre, az AIDS-es, avagy a poszt-Covid anyákra. Egyelőre még kérdéses a pályázat sorsa, de reménykedünk a sikerességében.
- A nemzeti laboratórium csak részben működik a Szentágothai Kutatóközpontban, miként épül fel?
- A Szentágothai Kutatóközpont és a Szülészeti Klinika szellemi centrumként működik, a kutatócsoportok java része a saját telephelyén dolgozik. Van egy törzsmag, akikkel minden héten átbeszéljük a problémákat, a teendőket, és kéthetente elektronikusan is tartunk szemináriumokat. Ezeken péntekenként hatvanan-hetvenen is megjelenünk, amit mindenképp sikernek tartok. Az indirekt információhordozóknak a személytelensége azonban számunkra is nehézséget jelent. A jövőre nézve azt gondoljuk, hogy vegyes szeminárium-rendszerben megyünk tovább, lesznek személyes és online megbeszéléseink is.
- A magyar államtól kapott két és félmilliárdnyi támogatás hatalmas összeg egy kívülállónak. Mi minden rejlik a forintok mögött?
- Ez valóban hatalmas összeg, ám fontos belegondolni, hogy 95 szakember vesz részt a projektben, és a műszereket is ebből kell finanszíroznunk. Nagyon átgondolt gazdálkodásra van szükség, és nagy a kontroll is felettünk. Negyedévente kell a főhatóságnak beszámolnunk a projekt állásáról. Van egy szakmai, professzorokból álló zsűri, továbbá egy pályázat-adminisztrációs zsűri is, utóbbi vezetését a Nemzeti Kutatási Hivatal főigazgató-helyettese látja el. Fontos szempont, hogy miként sikerül PhD-hallgatókat bekapcsolnunk a munkába, mennyi értekezésnek adja ez a témáját, és megjelennek-e kellő számban a doktori iskoláinkban is azok a tématerületek, amiket képviselünk. Elvárják a nemzetközi pályázatokban való sikeres részvételt is, ezekben azonban eddig nem kellően jeleskedtünk. Ugyan nyertünk nemzetközi pályázatot, ám igazi, áttörő sikereket ezekben nem értünk el, ebben muszáj lesz előrelépnünk.
Újdonsága a nemzeti laborrendszernek, hogy innovációinkat a gazdasági szféra felé is fontos kommunikálnunk, együttműködéseket generálnunk, és bár ez nem egyszerű Pécsről, azért nem lehetetlen. Jelenleg egy nagyon ígéretes tárgyalás előtt vagyunk egy izraeli befektető céggel, amiben nemcsak mi, hanem az egész egyetem részt vesz. Ez a cég orvosdiagnosztikai területen nagy érdeklődést mutat az itteni aktivitások iránt, és ebben távlatilag benne van az is, hogy a szexuálisan terjedő betegségeknek a diagnosztikáját új alapokra helyezhetjük velük.
- Hány karról való az a 95 szakember, aki a projektben dolgozik, és kik ők?
- Az Általános Orvostudományi Kar, a Klinikai Központ, a Gyógyszerésztudományi Kar és az Egészségtudományi Kar munkatársaival dolgozunk együtt, előbbi kettő adja a 90 százalékát a szakembereknek. A Gyógyszerésztudományi Karról dr. Sipos Katalin tanárnő és munkacsoportja az anyaméh fogékonyságát próbálja megvilágítani, ezzel kapcsolatosan végez méréseket, az ETK-ról dr. Boncz Imre professzor csoportja a termékenységgel kapcsolatos betegségek társadalmi, gazdasági terheit méri fel. A távlati terveinkben szerepel egy betegségregiszter kialakítása is.
Van a fiataloknak egy törzsmagja - PhD-hallgatók, fiatal kutatók -, akiket határozott időre alkalmazunk a projektben, és vannak az idősebbek, akik részállásúak.
Nemrégiben kérte a csatlakozását a 14. munkacsoport, a Genetikai Intézetből dr. Hadzsiev Kinga és csapata, akik olyan módszereket alkalmaznak évtizedek óta, amelyek remekül kiegészítik a mi területeinket, tehát örömmel vettük a közeledésüket.
Helyben, a Szentágothai Kutatóközpontban tevékenykedik a dr. Gyenesei Attila által vezetett munkacsoport - Magyarország legjobban felszerelt genetikai műhelyeként -, ők 15-20-an vannak, itt végezzük a szülészeti projekthez a tömegspektrometriás vizsgálatokat, amiken 2-3 ember dolgozik, és itt tevékenykedik még dr. Kőszegi Tamás professzor és munkacsoportja is.
A fókuszban a genetikai vizsgálatok állnak, nem létezik olyan klinikai kérdés, amely ne vetné fel a genetikai háttérelemzések fontosságát. Sajnos nem egyszer előfordult, hogy beültette a szülész az általa legszebbnek vélt embriókat, majd egy részük elabortált. Nekünk még a beültetés előtt fontos lenne tudni, melyik embriónak van nagyobb esélye az abortuszra, utalnak-e erre bizonyos genetikai konstellációk.
Dr. Kovács Kálmán és szülészkollégái ezzel párhuzamban a méh befogadóképességét vizsgálják. Ma már vannak olyan genetikai tesztek, amelyek akár több száz génnek az együttes elemzéséből matematikai törvényszerűségeket próbálnak kreálni arra, hogy milyen együttállás esetén van jobb, illetve rosszabb esély az embriók megmaradására.
- Alapjaiban három téma, illetve időszak köré csoportosulnak a kutatások? A fogamzás előtti időintervallumra, magára a fogamzásra, illetve a megtermékenyülést követő periódusra?
- Igen, mivel mindegyiknek megvannak az önálló szabályai és problémái. Hívhatjuk úgy is, hogy prekoncepcionális, koncepcionális és poszt-koncepcionális témák, és ugyanazon kutatók sokszor mindháromban érintettek. Ami talán keveseknek jut eszébe, az a harmadik etap, azaz hosszú évekkel a fogamzás utáni időszak. Az egyik munkacsoport - amit gyermekgyógyászok és szülészek közösen alkotnak - azzal foglalkozik, hogy milyen hosszú távú hatásai lehetnek a mesterséges megtermékenyítésnek. Vajon ugyanolyan élet-és betegségesélyei vannak-e azoknak, aki in vitro körülmények között fogantak? Az eddigi vizsgálatok azt mutatják, hogy sajnos vannak olyan betegségek, amelyek halmozottan jelentkezhetnek náluk. Ilyenek a férfi húgyúti záródási, avagy a csípőproblémák. Ez nem azt jelenti, hogy biztosan ilyen gondjaik lesznek, pusztán azt, hogy bizonyos ritka kórképek gyakrabban fordulnak elő náluk. Ez a munkacsoport 18 éves korig szeretné követni azokat, akik ily módon születtek. Ugyancsak a gyermekgyógyászok viszik azt a nagy projektet, ami a táplálás és a gének kapcsolatát vizsgálja a fejlődés tekintetében.
- Mi lehet az oka annak, hogy bizonyos betegségek halmozottan fordulhatnak elő a lombikbébi programmal születetteknél?
- Ezt nehéz megmondani. A legtriviálisabb ok, ami eszünkbe juthat, hogy ezek az édesanyák már nem huszonévesek. Ismert biológiai törvény, hogy az életkor előrehaladtával, 30 éves kor után, a petesejtek minősége drasztikusan romlik, a 40. életév után pedig sokszor már szaporodásra alkalmatlanok. Belejátszhat az is, hogy a természetes szaporodás során a spermiumok között üldözőverseny zajlik, és a legéletképesebb éri el a petesejtet. A mesterséges formánál pedig a szülész vagy az urológus az, aki fogja az általa szépnek talált spermiumot, és beülteti a petesejtbe. Sok a kérdés még, de ami biztos, hogy a gyermek óriási ajándék, még akkor is, ha bizonyos esetekben előfordulnak fejlődési zavarok.
- Sokat hallunk arról, hogy drasztikusan nő azoknak a száma, akiknek nem lehet természetes úton gyermekük. Ez a tendencia valóban ijesztő?
- A helyzet nem rosszabb nálunk, mint a szomszédos országok bármelyikében, ám ha történelmi időtávban nézzük, akkor a férfiak esetében valóban lesújtó a kép. A huszonéves, szaporodásra alkalmas férfiaknak a spermiumszáma drasztikusan kevesebb, mint ötven vagy száz évvel ezelőtt. Ebben sok életmódbeli faktor szerepel: a dohányzás, az alkohol, a kábítószer, a farmernadrág viselése, a másnaponkénti szauna és a hasonló, „spermiumsütő” eljárások.
A fiatal házasok ráadásul ma más életformát követnek, mint régen, hisz meg kell teremteniük az egzisztenciális biztonságot, mielőtt gyermeket vállalnak. Amikor erre hajlandóságot mutatnak, akkor már a potenciális anya általában túl van a harmincon, a potenciális apa pedig negyedannyi spermiummal indul, mint a saját apja, és ez riasztó jel. Az orvostudomány ugyan rohamosan fejlődik, de a magyarság megmaradásának kérdésében a mi projektünk csak egy apró láncszem. A trend megfordításához az kell, hogy a fiatalok érezzék a biztonságot, amit az egzisztenciális garanciaelemek nyújtanak. Egy igen bonyolult társadalmi kérdéssel állunk tehát szemben. Az mindenesetre biztató, hogy az élve születések száma jelenleg egy kicsit több, mint pár éve volt, és a fővárosban is megfordult a tendencia.
- Az említett, nagyon ígéretes petefészek-és méhátültetés mikor válhat realitássá Magyarországon?
- Ahhoz még sok évnek kell eltelnie. Méhátültetést a világon eddig mindössze 20-25 esetben végeztek. Európában Svédországban, a Karolinska Egyetemen vannak ennek a szakértői, oda tervezünk is kiküldeni egy fiatal munkatársat. A szervátültetés akkor is nagyon bonyolult feladat, ha saját szervről van szó - mondjuk a besugárzás előtt kiveszik a petefészket, majd visszaültetik máshova -, és ez nem pusztán sebészi feladat. Szükség van egy jól felkészült immunológus csapatra, egy jó klinikára, és nem utolsósorban meg kell teremteni a finanszírozás feltételeit is. A méhnél is ígéretesek az eddig elvégzett beavatkozások, végeztek rokonból és halottból is. Ez lehet, hogy egyelőre elképzelhetetlennek tűnik, de negyven éve az volt a máj-, vagy a tüdőátültetés is, a veseátültetés pedig mára már olyan rutinná vált, amelyre senki sem kapja föl a fejét.
- A 2,5 milliárd forintos állami támogatás 2023-ig szól. Hogyan látja a hosszabb távú működésüket?
- Ez attól is függ, hogy mennyire leszünk sikeresek. Úgy tudom, hogy írnak majd ki innovációs pályázatokat speciálisan a nemzeti laboroknak is.
Tavaly országosan 17 nemzeti laboratórium indult, ebből az orvosi területen négy: kettő Pécsett, egy Szegeden és egy Budapesten. Már előkészületben van a többi, és ezek közül kettőben-háromban is érintettek leszünk: egy nagy gyógyszerkutató nemzeti labor lesz a fővárosban, Pécsett pedig létrejön az idegtudományi, amit dr. Dóczi Tamás professzor irányít. Úgy gondolom, hogy ez az újfajta finanszírozási gondolat serkentőleg hatott ránk, felgyorsította a folyamatokat, bízom abban, hogy sok elképzelésünk megvalósulhat.