Wie bekannt wurde im vergangenen September neben dem Nationalen Virologie Labor das Nationale Human-Reproduktion Labor an der Universität Pécs eröffnet, um Antworten auf ein bedeutendes globales Problem wie die Reproduktionsstörungen - durch eine Zusammenarbeit nationaler Fachwerkstätten - zu finden. In Ungarn erreicht die Zahl der verheirateten Paare, die Unfruchtbarkeitsproblemen haben, das 15 Prozent, was 150.000 Paaren entspricht. Innovative, integrierte klinische Forschung und Entwicklung in der menschlichen Reproduktion sind unerlässlich, um die Wirksamkeit der erfolgreichen Behandlungen von Unfruchtbarkeit und assistierter Reproduktion zu erhöhen und demografische Stabilität zu schaffen. Wir haben den Leiter des Nationalen Human-Reproduktion Labors, Professor Emeritus Gábor Kovács. L., über den Erfolgen und weiteren Zielen des Zentrums, das vor fast einem Jahr eröffnet wurde, befragt.
Verfasst von Rita Schweier
- Die Zusammenarbeit zum Thema Unfruchtbarkeit begann vor fast zehn Jahren mit der Verknüpfung mehrerer Disziplinen. Worauf konzentrierte sich Ihre Forschung damals?
- Mit Professor Dr. József Bódis pflegen wir seit vielen Jahren ein professionelles und freundschaftliches Verhältnis. In einem Gespräch mit ihm stellte sich heraus, dass die Methoden des Forschungslabors mittlerweile viel tiefere Untersuchungen erlauben als die der Klinik. Es wäre nützlich, von ihnen im Bereich der menschlichen Fortpflanzung zu profitieren. Zunächst gewannen wir Preisausschreiben für die In-vitro-Fertilisation, nämlich das Programm zur künstlichen Befruchtung, das ein engeres Feld ist, und daraus stellten die einfache Frage, ob moderne molekulare Medizin, Biologie, Endokrinologie und Immunologie-Testmethoden diese eher frustrierende Erfolgsrate verbessern könnten. Künstliche Befruchtung beträgt nämlich in einem guten Labor nur 30 bis 32 Prozent beträgt. Diese Rate mag nicht beängstigend erscheinen, da sie sich nicht sehr von den Möglichkeiten der natürlichen Fortpflanzung unterscheidet, aber in diesem Fall haben die Paare nun viele Jahre gekämpft, was es auch beachtenswert ist. Jede erzwungene Veränderung, die diesen Prozentsatz positiv verändert, kann bereits ermutigend sein, insbesondere angesichts der Daten, dass heute weltweit zwischen 7 und 8 Millionen Menschen durch künstliche Befruchtung geboren werden.
Wir haben so viele Mitmenschen, die außerhalb des Mutterleibs gezeugt wurden, und das wäre nicht möglich gewesen, wenn diese Methode nicht vor vierzig Jahren entwickelt worden wäre. In Europa sind jedes Jahr etwa 600.000 Eingriffe geplant, 30 Prozent dieser bedeutet 200.000 Neugeborene. Dies waren die ersten Fakten, während wir uns mit den ethischen Implikationen des Problems auseinandersetzten. Biologie und experimentelle Medizin sind heute technisch mehr als das, was die moderne Gesellschaft ethisch zulässt. Um es an einem Beispiel zu verdeutlichen: Bei der In-vitro-Fertilisation könnten Jungen und Mädchen mit hundertprozentiger Sicherheit selektiert werden, was aber verboten ist.
Ebenso ist jeder Eingriff an Embryonen, die etwas an ihnen verändern würde, inakzeptabel. Es gibt heute modernste genetische Methoden, die es erlauben würden, dem Embryo, der aus einigen hundert Zellen besteht, eine einzelne Zelle zu entnehmen und daraus Rückschlüsse zu ziehen, aber das ungarische Gesetz erlaubt es nur, wenn der Verdacht auf genetische Erkrankungen sehr groß ist. Daher wurden unsere Untersuchungen durchgeführt, ohne den Embryo zu berühren, und wir analysierten nur die flüssige Umgebung um ihn herum. Der Embryo sitzt in einem Tropfen Flüssigkeit - etwa vierzig Mikroliter - während er kultiviert wird und wenn der Geburtshelfer einen der verfügbaren Embryonen auswählt und ihn dann in die Gebärmutter einpflanzt, wird diese Flüssigkeit nicht mehr benötigt, da sie kein Leben trägt , so dass es praktisch verworfen wird. Wir haben um die ethische Erlaubnis gebeten, Tests an dieser Flüssigkeit in Bezug auf Proteinzusammensetzung, genetisches Material, Nukleinsäuren und microRNAs durchzuführen. Dafür haben wir eine Forschungslinie aufgebaut, wissend, dass wir auf einem schwierigen Weg sind, weil wir nur das Badewasser des Embryos unter die Lupe nehmen können.
In unseren früheren Preisausschreibungen haben wir uns mit der Frage beschäftigt, ob wir dem Biologen, der die Embryonen in einem In-vitro-Fertilisationslabor verwaltet, über das internationale Protokoll hinaus zusätzliche Informationen zur Verfügung stellen können. Der Punkt des Protokolls besteht darin, die Embryonen unter einem Mikroskop zu betrachten. Sie haben 6-8 Eigenschaften - von Größe, Form bis hin zu innerer Anordnung – und so kann man beurteilen, welcher Embryo der vielversprechendste, der am weitesten entwickelte ist. Allerdings kann mit diesem Verfahren nur der früher erwähnte 30-32-prozentige Erfolg garantiert werden. Es ist also keineswegs sicher, dass sich Leben aus Embryonen entwickeln wird, die unter dem Mikroskop gut aussieht und Zeichen einer gesunden Fortpflanzung aufweisen. Das Hauptziel unserer Forschung war es, Protein- und genetische Marker zu finden, durch die wir dem Geburtshelfer eine weitere biochemische Hilfe geben können. Glücklicherweise haben wir Proteinpartikel entdeckt, deren Konzentration proportional zur Überlebenschance ist. Wir hoffen, dass dies die Erfolgsquote auf 40-50 Prozent erhöht. Wir haben unsere Ergebnisse veröffentlicht und patentiert und verfügen über europäische, amerikanische und australische Patente.
Wir hatten jedoch große Schwierigkeiten, da diese Methoden nicht in der routinemäßigen geburtshilflichen Praxis angewendet werden konnten. Unsere Messungen werden mit einem hypermodernen, empfindlichen Messverfahren, der Massenspektrometrie, durchgeführt, aber dieses Gerät, im Wert von 200 Millionen Forint, kann nicht in einem Geburtskolbenlabor untergebracht werden. Wir mussten also eine Lösung finden, die dem Biologen die Arbeit erleichtert. In dieser Phase, die sehr schwierig, aber gleichzeitig eine reiche spirituelle Erfahrungsquelle war, begannen wir mit der 77 Elektronika Kft. zusammenzuarbeiten, einem zweifachen ungarischen Innovations-Grand-Prix-Gewinner in Budapest, das derzeit 400-500 Mitarbeiter beschäftigt, und seine Leistung in bestimmten diagnostischen Bereichen Weltklasse ist. Auch die Semmelweis-Universität, das Institut für Materialwissenschaften der Ungarischen Akademie der Wissenschaften und die Budapester Universität für Technologie und Wirtschaft haben sich der Arbeit angeschlossen, und wir haben gemeinsam eine Miniatur-C Hüftdiagnostikgerät erarbeitet, mit dem wir unsere Methoden auch in der geburtshilflichen Praxis anwenden können. Leider wurde dieser Prozess aufgrund der Pandemie eingestellt, das Gerät ist erst jetzt angekommen und wir sind derzeit noch sehr weit von seinem Routineeinsatz entfernt. In der Welt der Innovation wird der Prozess der Entwicklung und Einführung von Technologien durch ein Maß, die sogenannte TRL-Nummer (Technology Readiness Level), gekennzeichnet. Es enthält ein System von neun Skalen, in denen die Grundtests die ersten drei Skalen ergeben, die 4-5-6 Phasen experimentelle Entwicklung sind und wir haben jetzt die sechste erreicht. Es wird noch einige Jahre dauern, bis das Gerät in verschiedenen Zentren getestet werden kann.
Zu diesem Stadium hatten wir die Möglichkeit, ein nationales Labor zu gründen und konnten so unsere Forschung auf eine noch breitere Basis stellen. Wir bringen das Thema In-vitro-Fertilisation weiter, teilweise kliniknäher und viel umfangreicher. Ein Problem ist beispielsweise, wie sich ein hormonelles Ungleichgewicht auf die Fruchtbarkeit auswirkt. Viele Menschen sind sich nicht bewusst, dass die Korrektur minimaler Anomalien der Schilddrüsenfunktion manchmal zu einer sofortigen Schwangerschaft führt. Unter der Leitung der Professoren Júlia Szekeres und Tímea Berki starteten wir neue Studien zu immunologischen Auffälligkeiten, an denen sich eine Arbeitsgruppe der Universität Wien beteiligte. Gemeinsam mit ihnen haben wir in beiden Ländern einen österreichisch-ungarischen OTKA-Antrag für den gleichen Bereich eingereicht, der sich gegenseitig ergänzt. In dem Antrag geht es um die Beziehung zwischen Müttern mit Erkrankungen des Immunsystems und einer Schwangerschaft. Die Wiener haben auch einen großen, Ambulanz für Immunschwangerschaft, mit dem sie gerne in unser Landeslabor einsteigen.
Wir haben auch den männlichen Faktor in unsere Forschung einbezogen, da die Hälfte der Fälle auf die Unfruchtbarkeit des Mannes zurückzuführen ist. In diesem Zusammenhang forscht die Klinik für Urologie in Kooperation mit Grundlagenforschern auf völlig neuen Gebieten.
Eine unserer sehr ambitionierten Ideen ist die Ovarial- und später die Uterustransplantation, an der wir in Zusammenarbeit mit der Klinik für Geburtshilfe und Gynäkologie arbeiten. Das Programm wird mit den Eierstöcken beginnen, da es technisch einfacher zu implementieren ist. Damit möchten wir jungen Frauen helfen, bei denen ein bösartiger Tumor diagnostiziert wurde. Sie erhalten während ihrer Behandlung eine Strahlendosis, die es ihnen nie ermöglichen würde, ein Kind zu bekommen, aber ihr Traum könnte mit einem restaurierten Eierstock wahr werden.
Wir haben auch einen Erasmus+ Antrag, den wir zusammen mit der Universität Tîrgu Mureș und der Universität Wien eingereicht haben. Die Anwendung zielt darauf ab, die Ausbildung der menschlichen Reproduktion auf zwei Ebenen für Medizinstudenten und Geburtshelfer-Gynäkologen-Kandidaten in vier Sprachen, Ungarisch, Englisch, Deutsch und Rumänisch, anzubieten. Wir würden dies mit der Idee der „neuen sozialen Herausforderungen und Reproduktion“ tun, die sich auf Minderheiten, in Armut lebende, AIDS-Kranke oder Mütter nach Covid beziehen. Das Schicksal der Bewerbung ist vorerst noch fraglich, aber wir hoffen, dass es uns gelingt.
- Das nationale Labor arbeitet nur teilweise im Forschungszentrum Szentágothai; wie ist diese Kooperation aufgebaut?
- Das Forschungszentrum Szentágothai und die Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe fungieren als intellektuelle Zentren; die meisten Forschungsgruppen arbeiten in ihren Geländen. Wir haben einen Kern, mit dem wir jede Woche Probleme und Aufgaben besprechen, und wir halten alle zwei Wochen Online-Seminare ab. An diesen nehmen freitags 60-70 von uns teil, was ich als Erfolg betrachte. Aber auch die Unpersönlichkeit dieser indirekten Informationsträger ist für uns eine Herausforderung. In der Zukunft werden wir in einem gemischten Seminarsystem fortfahren; Wir werden auch persönliche und Online-Meetings haben.
- Die Unterstützung des ungarischen Staates in Höhe von zweieinhalb Milliarden Forint klingt für einen Außenstehenden nach einer riesigen Summe. Was steckt hinter diese große Summe?
- Das ist in der Tat eine riesige Summe, aber es ist wichtig zu berücksichtigen, dass 95 Fachleute an dem Projekt beteiligt sind und wir auch die Apparate daraus finanzieren müssen. Wir brauchen ein gut geplantes Management, und es gibt auch große Kontrolle über uns. Wir müssen der Hauptbehörde vierteljährlich über den Stand des Projekts berichten. Es gibt eine Fachjury mit Professorenmitgliedern und eine Jury für die Antragsverwaltung, letztere unter dem Vorsitz des stellvertretenden Generaldirektors des Nationalen Forschungsamtes. Ein wichtiger Aspekt ist, wie wir es schaffen, Doktorand*innen in der Arbeit einzubeziehen, wie viele Dissertationen zu diesem Thema geschrieben werden und ob die von uns vertretenen Themen auch in ausreichender Zahl in unseren Doktorandenschulen erscheinen. Auch bei internationalen Bewerbungen wird es erwartet, dass wir erfolgreich teilnehmen, aber bisher haben wir uns nicht ausreichend hervorgetan. Obwohl wir internationale Bewerbungen gewonnen haben, sind uns dabei keine wirklichen Durchbrüche gelungen; wir werden in diesem Bereich Fortschritte machen müssen.
Die Neuheit des nationalen Laborsystems besteht darin, dass es wichtig ist, unsere Innovationen auch im wirtschaftlichen Bereich zu kommunizieren, Kooperationen zu generieren, und obwohl dies von Pécs aus nicht einfach ist, aber unmöglich ist es auch nicht. Aktuell steht uns eine vielversprechende Verhandlung mit einer israelischen Investmentgesellschaft bevor, an der nicht nur wir, sondern die gesamte Universität beteiligt ist. Dieses Unternehmen zeigt bei unseren Aktivitäten großes Interesse im Bereich der medizinischen Diagnostik und dazu gehört langfristig auch die Tatsache, dass wir damit die Diagnose von Geschlechtskrankheiten auf eine neue Grundlage stellen können.
- Aus wie vielen Fakultäten kommen die 95 Fachkräfte, die an dem Projekt arbeiten, und wer sind sie?
- Wir arbeiten mit den Mitarbeiter*innen der Medizinischen Fakultät, des Klinischen Zentrums, der Fakultät für Pharmazie und der Fakultät für Gesundheitswissenschaften zusammen, wozu die beiden erstgenannten 90 Prozent der Fachleute gehören. Von der Fakultät für Pharmazie, Dr. Katalin Sipos und ihr Team versuchen, die Anfälligkeit der Gebärmutter klarzulegen; sie führt in diesem Zusammenhang Messungen durch; von der Fakultät für Gesundheitswissenschaften untersucht die Forschungsgruppe von Professor Imre Boncz die sozialen und wirtschaftlichen Belastungen von Fruchtbarkeitskrankheiten. Zu unseren langfristigen Plänen gehört auch die Einrichtung eines Krankheitsregisters.
Es gibt einen Kern unter den jüngeren Leuten - Ph.D. Student*innen, Nachwuchswissenschaftler*innen - die wir befristet im Projekt beschäftigen, und ältere Kolleg*innen, die in Teilzeit arbeiten.
Dr. Kinga Hadzsiev und ihr Team vom Institut für Medizinische Genetik - 14. Arbeitsgruppe - haben sich kürzlich für die Arbeit beworben, die seit Jahrzehnten Methoden anwenden, die unsere Bereiche perfekt ergänzen, daher wurde ihre Initiative von uns begrüßt.
Die Arbeitsgruppe von 15-20 Personen unter der Leitung von Dr. Attila Gyenesei arbeitet im Szentágothai Forschungszentrum als bestausgestattete genetische Werkstatt Ungarns, wo 2-3 Personen die massenspektrometrischen Untersuchungen für das Geburtshilfeprojekt durchführen, und Professor Tamás Kőszegi und sein Team arbeiten auch hier.
Der Schwerpunkt liegt auf Gentests; Es gibt kein klinisches Problem, das die Bedeutung genetischer Hintergrundanalysen nicht erhöhen würde. Leider gab es Fälle, in denen der Geburtshelfer die Embryonen implantierte, die sie für die schönsten hielten, und einige von ihnen wurden abgetrieben. Für uns wäre es wichtig zu wissen, welche Embryonen vor der Einnistung eine höhere Chance auf Abtreibung haben, ob bestimmte genetische Konstellationen dies nahelegen.
Parallel dazu untersuchen Dr. Kálmán Kovács und seine Kolleg*innen die Kapazität der Gebärmutter. Gentests versuchen heute, aus der kombinierten Analyse von Hunderten von Genen mathematische Gesetzmäßigkeiten zu erstellen, um festzustellen, in welcher Konstellation Embryonen bessere oder schlechtere Überlebenschancen haben.
- Konzentriert sich die Forschung grundsätzlich auf drei Themen und Zeiträume? Über den Zeitraum vor der Empfängnis, über die Empfängnis selbst und die Zeit nach der Befruchtung?
- Ja, denn jeder hat seine eigenen Regeln und Probleme. Wir können es auch präkonzeptionelle, konzeptionelle und postkonzeptuelle Themen nennen, und an allen 3 sind oft dieselben Forscher beteiligt. Vielleicht denken nur wenige an die dritte Phase, die Zeit nach der Empfängnis viele Jahre nach der Empfängnis. Eine Arbeitsgruppe mit Mitgliedern von Kinderärzten und Geburtshelfern beschäftigt sich mit den Langzeitfolgen einer künstlichen Befruchtung. Haben diejenigen, die in vitro gezeugt wurden, die gleichen Lebens- und Krankheitschancen? Studien haben bisher gezeigt, dass es leider Krankheiten gibt, die bei ihnen kumulativ auftreten können. Dazu gehören männliche Harnwegsobstruktionen oder Hüftprobleme. Dies bedeutet nicht, dass sie tatsächlich solche Probleme haben werden, nur dass bestimmte seltene Krankheiten bei ihnen häufiger vorkommen. Diese Arbeitsgruppe will so Geborenen bis zum Alter von 18 Jahren nachgehen. Auch Kinderärzte nehmen sich dem großen Projekt an, das den Zusammenhang zwischen Ernährung und Genen entwicklungsbezogen untersucht.
- Was könnte der Grund dafür sein, dass bestimmte Krankheiten bei den mit Hilfe einer künstlichen Befruchtung Geborenen kumulativ auftreten können?
- Es ist schwer zu sagen. Der trivialste Grund, der mir vielleicht einfällt, ist, dass diese Mütter nicht mehr in den Zwanzigern sind. Es ist ein bekanntes biologisches Gesetz, dass Frauen ab dem 30. Lebensjahr die Qualität der Eizellen drastisch verschlechtern und ab dem 40. Lebensjahr oft nicht mehr reproduktionsfähig sind. Es kann auch eine Rolle spielen, dass es einen Wettlauf zwischen dem Samen gibt und der lebensfähigste die Eizelle während der natürlichen Fortpflanzung erreicht. Bei der künstlichen Form nimmt der Geburtshelfer oder Urologe das Sperma, das er schön findet, und implantiert es in die Eizelle. Es bleiben viele Fragen, aber das Kind ist sicherlich ein riesiges Geschenk, auch wenn in manchen Fällen Entwicklungsstörungen auftreten.
- Wir hören viel über den drastischen Anstieg der Zahl der Frauen und Männer, die von Natur aus keinen Kindern bekommen können. Ist dieser Trend wirklich beängstigend?
- Die Lage ist hier nicht schlimmer als in allen Nachbarländern, aber historisch betrachtet ist sie für die Männer deprimierend. In ihren Zwanzigern ist die Spermienzahl von Männern, die zur Fortpflanzung geeignet sind, drastisch geringer als vor fünfzig oder hundert Jahren. Dazu gehören viele Lifestyle-Faktoren: Rauchen, Alkohol, Drogen, Jeans tragen, jeden zweiten Tag die Sauna und ähnliche Prozeduren, die die Spermien „erhitzen“.
Außerdem führen junge verheiratete Menschen heute andere Lebensweise als früher, weil sie sich vor der Geburt eines Kindes finanziell absichern müssen. Wenn sie dazu bereit sind, ist die potenzielle Mutter normalerweise über dreißig Jahre alt und der potenzielle Vater hat ein Viertel so viel Sperma wie sein eigener Vater, was ein alarmierendes Zeichen ist. Obwohl sich die Medizin rasant entwickelt, ist unser Projekt nur ein winziges Kettenglied in der Überlebenskette des ungarischen Volkes. Um den Trend umzukehren, müssen junge Menschen die Sicherheit spüren, die existenzielle Garantieelemente bieten. Wir stehen also vor einem sehr komplexen gesellschaftlichen Problem. Erfreulich ist jedenfalls, dass die Zahl der Lebendgeburten aktuell etwas höher ist als noch vor einigen Jahren und sich die Tendenz in der Hauptstadt umgekehrt hat.
- Wann können die vielversprechende Ovarial- und Uterustransplantationen in Ungarn Realität werden?
- Es wird noch viele Jahre dauern. Uterustransplantationen wurden bisher weltweit nur in 20-25 Fällen durchgeführt. In Europa gibt es Experten an der Karolinska University in Schweden, und wir planen, einen jungen Kollegen dorthin zu schicken. Auch bei den eigenen Organen ist die Organtransplantation eine hochkomplexe Aufgabe – beispielsweise werden die Eierstöcke vor der Bestrahlung entfernt und an anderer Stelle implantiert – und nicht nur eine chirurgische Aufgabe. Es braucht ein gut ausgebildetes Team von Immunologen, eine gute Klinik und nicht zuletzt die Voraussetzungen für die Finanzierung. Auch bei der Gebärmutter sind die bisher durchgeführten Eingriffe erfolgversprechend, durchgeführt von Angehörigen und Verstorbenen. Dies mag vorerst undenkbar erscheinen, aber auch Leber- oder Lungentransplantationen wurden vor vierzig Jahren so betrachtet, und Nierentransplantationen sind zu einer Routine geworden, die niemanden mehr überrascht.
- Die staatlichen Beihilfen in Höhe von 2,5 Milliarden Forint werden bis 2023 bereitgestellt. Wie sehen Sie Ihre Tätigkeit in der fernen Zukunft?
- Es hängt auch davon ab, wie erfolgreich wir sind. So viel ich weiß werden Innovationsausschreibungen speziell für nationale Labors veröffentlicht.
Im vergangenen Jahr wurden landesweit 17 nationale Laboratorien eröffnet, vier davon im medizinischen Bereich: zwei in Pécs, ein in Szeged und ein in Budapest. Die anderen sind bereits in Vorbereitung, und wir werden an zwei oder drei von ihnen beteiligt sein: In der Hauptstadt wird ein großes nationales Labor für pharmazeutische Forschung entstehen, und in Pécs wird ein nationales Labor für neurowissenschaftliche Forschung unter der Leitung von Professor Tamás Dóczi errichtet. Diese neuartige Finanzierungsidee hat uns Flügel gegeben und die Prozesse beschleunigt. Ich bin zuversichtlich, dass viele unserer Ideen verwirklicht werden können.